夜、毒液をたらしながら動き回る謎の妖怪。夜道を歩いている女性を襲おうとするが、そこにぬりかべが立ちはだかった。呆然とする女性からお礼をもらおうとするねずみ男だったが、ぬりかべはそれをたしなめる。押しつぶされた妖怪は輝く欠片になっており、ねずみ男はそれを集めて何か商売をしている様子だった。妖怪横丁では、ぬりかべが妖怪長屋を出て一軒家を自分で建てようとしていた。みんなが感心している中、鬼太郎はぬりかべが何故こんなに材料を買えるほどのお金をかせげたのか疑問に思い、なにか裏があるのではと考えるのだった。

新聞の記事に載っていた、宝石店に展示される近江の大名が持っていたという御影石の写真に、目玉おやじは見覚えがあったのだが思い出せない。ねずみ男はその宝石店から、数日前に御影石の輝きがいくつもの妖怪の姿になって消えてしまった話を聞き、妖怪を倒して御影石の輝きに戻す仕事を、ぬりかべと一緒に請け負っていたのだ。妖怪退治の最中にあらわれた鬼太郎は事の次第を知るが、もう一匹の妖怪におそわれ、ぬりかべが毒を受けてしまう。ぬりかべをネコ娘にたくして一反もめんと妖怪を追った鬼太郎は、妖怪が無数にいるのを発見した。

妖怪は朝日とともにどこかに隠れてしまった。妖怪横丁に戻ると、夜行さんの情報で、妖怪の正体はばらばらになった大百足だと判明する。そして例の御影石は、大百足の魂を封印していた結界石だったのだ。みんなは大百足が元の姿になる前に探しに出かけた。看病のため残ったネコ娘に、ぬりかべはこうまでして金を稼ぐ理由となった手紙を見せる。そして完治していないまま、大百足退治に向かった。かわうそは橋の裏に集まった大百足を発見するが、日が落ちて元の姿に復活して暴れ始めた。止めようとする鬼太郎だが、大百足に捕まってしまう。

そこにぬりかべがあらわれ鬼太郎を助けるが、大百足に絡まれ危機に陥る。加勢したネコ娘も捕まってしまい絶体絶命のその時、何者かが車を投げつけて危機を救った。あらわれたのは、ぬりかべの女房と子供たちだった。ぬりかべは家族と一緒に暮らすために、危険な思いをして金を稼いでいたのだ。子供たちに助け出されたぬりかべは、女房と子供たちと合体して大百足を押しつぶす。輝く欠片となった大百足は海に散らばり、結界石も割れてしまった。妖怪横丁ではぬりかべ一家の家が完成、住人が増えて賑やかになることをみんなで祝うのだった。