蜘蛛島の長老の孫、正行は、ねずみ男の紹介により、禁断の地である牛鬼岬で雑誌の取材を受けていた。この島に伝わる牛鬼伝説、それは牛の角に蜘蛛の身体を持つ巨大な妖怪が、数百年前に瀬戸内海の島々を全滅させたというものだった。そこにあった牛鬼の封印石を動かすことを要請されたねずみ男は、一度は断るが、お金に釣られて応じてしまう。 その晩、島は牛鬼に襲われた。一人、また一人と蜘蛛の糸に絡め取られていく。長老はみんなに、社で迦楼羅様に祈るように訴えるが、正行を始め、誰も逃げることに精一杯で耳を貸そうとしなかった。

ねずみ男からの手紙で呼び出された鬼太郎は、ネコ娘、目玉おやじと共に、蜘蛛島に向かう。だが島には人の気配が無い。そこに鬼太郎を呼ぶねずみ男の声が聞こえてきた。声に導かれて、鬼太郎たちは洞窟にたどりついた。牛鬼に捕まってしまったというねずみ男の声に、目玉おやじは牛鬼は数百年前に迦楼羅様によって封印されたはずだと疑問に思う。そこにはエサとして捕らえられた島民たちと、ねずみ男の身体をのっとった牛鬼が待ちうけていた。牛鬼はねずみ男の記憶から鬼太郎の存在を知り、その身体をのっとるためにおびきよせたのだった。

洞窟の外へ逃げ出す鬼太郎たち。目玉おやじは、牛鬼は他の生物にとりつくことで実体化するので、一度牛鬼に同化された者を救うのは不可能だと語る。鬼太郎はねずみ男を殺すなんてできないと、牛鬼に自分にとりつく代わりに、ねずみ男の命を助けるように交渉した。牛鬼に変貌していく鬼太郎。牛鬼は髪の毛針や体内電気などの鬼太郎の能力を使って大暴れするが、鬼太郎はまだ自分の意識を保っていた。そして心までのっとられる前に、自ら噴火口にとびこむ決心をする。目玉おやじは、迦楼羅様の社を見つけ、助けを求めて一心に祈るのだった。

噴火口でネコ娘とねずみ男に別れを告げる鬼太郎。何故こんな自分の身代わりになったのかと聞くねずみ男に、友達だからと答えて、鬼太郎は溶岩の中へ消えていった。悲しみにくれる中、足を滑らせて火口に落ちそうになったねずみ男を、ネコ娘が助けようとするが、力及ばず一緒に落ちてしまう。だが、二人を救ったのは霊毛ちゃんちゃんこだった。そして火口から鬼太郎が姿を現した。生きていたことに喜ぶみんなだったが、鬼太郎自身もなぜ助かったのかはわからないという。目玉おやじは迦楼羅様のおかげだと、感謝の祈りをささげるのだった。