花火見物に来た鬼太郎たちだったが、目玉おやじは花火が怖くて気絶してしまう。次の日、介抱する鬼太郎たちの元に妖怪ポストからの手紙がもたらされる。東北の村の子供からで、どうやら人間の世界で妖怪が被害にあう事件がおこっているらしい。情報を求めて、夜行のところへ行ったみんなは、座敷童子が氷付けにされてしまったことを知る。雪女の仕業だ。そして雪女は、人間と暮らす妖怪を次々と襲いながら、南下してきているというのだ。今までになかった雪女の行動に、よほどの理由があるのかと目玉おやじは不審に思うのだった。

花火のあとの残飯をあさっていたねずみ男の前に雪女が現れる。一方、鬼太郎たちは、つるべ火や輪入道などの炎を操る妖怪たちを集めて、雪女を迎え撃つ準備をしていた。そこにねずみ男が、雪女の次の狙いはネコ娘だと知らせに来る。雪女は人間と暮らす妖怪が大嫌いなのだという。鬼太郎は遊園地で警備のアルバイトをしているネコ娘をおとりにして、雪女を罠にかける計画を立てた。あらわれた雪女は、ネコ娘を追って待ち伏せ場所におびきよせられるが、つるべ火たちはすでに凍らされていた。ねずみ男が雪女におどされて、裏切っていたのだ。

雪女の中には人間と愛し合った者もいるのに、何故こんなことをすると聞く目玉おやじに、その雪女は雪入道に処刑されたと答えた雪女は、鬼太郎を凍らせてしまう。目玉おやじは一反もめんに地獄へ連れていってくれと頼む。雪女の氷を溶かすには、地獄の炎しかないのだ。目玉おやじは、使い切って返せなかった時は焦熱地獄で永遠に焼かれ続けてしまうのを承知で、鬼太郎を助けるため、恐怖をこらえて閻魔大王に地獄の炎を借りうける。追い詰められたネコ娘を復活した鬼太郎が助けだし、地獄の炎の力で雪女を倒すことができたのだった。

人間と愛し合った雪女は自分の姉だったと告白して消えていく雪女。本当は人間と仲良くしたかったのかもしれないが、それを許さぬ掟があったのだ。そこに雪入道があらわれ、襲いかかってきた。雪女よりも強力な冷気に、地獄の炎を燃やし尽くしてでも倒せと言う目玉おやじだったが、鬼太郎は自分のために無理をしてくれた思いに応えるために、命を燃やして雪入道を倒すのだった。妖怪と人間が仲良く暮らせればいいのにと思うネコ娘に、それを望まない奴もいると答える鬼太郎。そして、その様子を冷ややかに見つめるある妖怪の姿があった…