ある地方の村に、子供たちを生贄（いけにえ）に差し出せという、妖怪城からの手紙が届いていた。警察を呼び、対策を練ろうとする村人たち。古くからの言い伝えでは、妖怪城があらわれる時、子供たちは一人残らずいなくなってしまい、妖 怪の軍勢が押し寄せてきて人間は皆息絶えてしまうのだという。こっちに向かっているはずの警察は、途中で妖怪におそわれていた。そして地響きと共に妖怪城があらわれ、村にも妖怪城の主が迫ってくる。健太は妹の幸子を隠れさせ、ゲゲゲの鬼太郎に手紙を出すように言い、身代わりに連れ去られてしまった。

鬼太郎は、地獄の鍵の力を使ったせいで、体が熱を持ってしまう症状に悩まされていた。そこにネコ娘が村から届いた助けを求める手紙を持ってくる。ネコ娘と一反もめんと共に村に向かった鬼太郎は、村の老人から話を聞き、幸子がおとりとなって妖怪の正体を確かめることにした。そこにあらわれたのはねずみ男だった 。鬼太郎に問い詰められ、ねずみ男は妖怪城の主たんたん坊を呼ぶ。たんたん坊は人間を妖怪に変えて、妖怪の都を作ろうと考えていたのだ。鬼太郎は立ち 向かうが、たんたん坊の唾液に固められてしまい、幸子は連れ去られてしまう。

だが、鬼太郎は地面に穴を掘って、抜け出していた。ねずみ男に妖怪城へ案内 させ、捕らわれて妖怪に変えられようとしている子供たちを助けようとするが、そこにかまいたちが襲い掛かってきた。ネコ娘と一反もめんに相手をまかせて、鬼太郎は妖怪城の中に突入する。二口女を体内電気で倒して、たんたん坊の所へたどりついた鬼太郎の前にあらわれたのは、ぬらりひょんだった。妖怪城の封印を解き、たんたん坊に仕えているのだという。子供たちを助けるために、たんたん坊と戦う鬼太郎だったが押しつぶされてしまい、絨毯にされてしまった。

しかし、鬼太郎の体が熱を発し始め、妖怪城が燃え出してしまう。たんたん坊は 口の中に隠していた妖怪城のコントローラーを出して、他の地水火風の四つの妖怪城を呼び出して助けを求ようとするが間に合わず、元の姿に戻った鬼太郎の操る炎に焼かれ、倒されてしまった。子供たちを助け出し、妖怪城を脱出する鬼太郎たち。事件は解決したかと思われた。だが、ぬらりひょんの真の目的は、たんたん坊に使えるふりをして、妖怪城を手に入れることだった。どこにでも移動できる最強の妖怪城の力を手にしたぬらりひょんは、高らかに笑うのだった。